2024年斯坦福大学团队在《Nature Genetics》中的重要发现

2024年11月11日，斯坦福大学Tony Wyss-Coray团队在《Nature Genetics》发表了一篇题为“Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease”的文章。研究通过SomaScan 5和7k面板对来自3506份脑脊液（CSF）样本进行测量，并结合基因组数据，分析6361种蛋白质，从而创建了迄今为止最大的CSF pQTL图谱。

该研究确定了1883种蛋白质的3885种关联，其中包括2885个新的pQTL。这一结果表明，CSF中存在独特的基因调控现象。同时，研究团队在3号染色体3q28（靠近OSTN）和19号染色体19q1332（靠近APOE）识别出富含CSF的多效性基因组区域，这些区域富含与神经元特异性和神经发育相关的基因。

通过蛋白质组全关联研究（PWAS）、共定位和孟德尔随机化分析，研究结果与阿尔茨海默病（AD）的关系相结合，识别出38种潜在的致病蛋白，其中有15种具有现成的药物可供使用。研究还开发了一种基于蛋白质组学的AD预测模型，其性能显著优于基于遗传学的传统模型。

研究队列的详细信息

所用的研究队列包括：ADNI（689个样本）；Barcelona-1（198个样本）；DIAN（195个样本）；FACE（439个样本）；Knight-ADRC（2021年10月，805个样本）；Knight-ADRC（2023年6月，47个样本）；MARS（176个样本）；PPMI（785个样本）；以及斯坦福大学（172个样本）。

研究设计及结果

通过采用基于适配体的蛋白质组学检测方法（SomaScan7k），对来自3506名具有欧洲血统的无血缘关系个体进行CSF蛋白质组学分析，研究样本中包括1243名认知正常的对照者、1021名晚发性AD患者以及1242名其他神经退行性疾病患者。

研究确定了2042个适配体（1883种蛋白质）的2477个索引pQTL关联。在2477个关联中，1272个为顺式pQTL，1205个为反式pQTL，显示出CSF pQTL在组织和分子层面的高特异性。这些发现进一步强调了蛋白质调控机制在理解AD的关键作用。

多效性区域与神经通路的关系

多效性基因组区域可能是重要的生物通路驱动因素，但在QTL研究中往往被忽视。作者鉴定出了166个与至少两种蛋白质相关的基因组区域，尤其是在3号染色体3q28与208种独特蛋白质的关联中，突显了该区域作为CSF特异性pQTL热点的作用。

该区域中的蛋白质涉及突触功能及神经发育，且在神经元中的表达显著富集，进一步支持了与AD相关的生物信号通路的重要性。

治疗潜力与未来方向

研究人员通过三种互补方法扩展对AD的理解，包括PWAS分析遗传预测的蛋白质水平与AD的相关性，以及通过孟德尔随机化（MR）确定AD的致病蛋白。经过错误发现率（FDR）校正后，108种蛋白质的125个pQTL与AD显著相关。

研究表明，成功鉴定的蛋白质有潜力成为AD生物标志物，进而开发出基于这些标志物的预警模型。与传统基因风险评分方法相比，这些模型在准确识别AD风险个体方面显示出优势，进一步加强了鸿运国际在生物医疗领域的应运而生的重要性。

总之，本研究为我们理解阿尔茨海默病的生物学机制提供了深刻见解，并为未来的治疗策略奠定了基础，展示了鸿运国际在神经科学研究领域的领导地位。